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DESCRIPCION El acenocumarol o acenocumarina, derivado de la cumarina, es un anticoagulante que acta inhibiendo la accin de la vitamina K sobre la g-carboxilacin de ciertas molculas de cido glutmico, localizadas en los factores de coagulacin II (protrombina), VII, IX, X y en la protena C, y sin la cual no puede desencadenarse la coagulacin sangunea. El acenocumarol prolonga el tiempo de tromboplastina a las 36-72 horas aproximadamente, segn la dosificacin inicial. El tiempo de tromboplastina se normaliza a los pocos das de retirar el medicamento. Farmacocinética: el acenocumarol se absorbe va oral, con rapidez, con una biodisponibilidad sistmica de un 60% como mnimo. La Cmax se alcanza al cabo de 1-3 horas y las AUC de concentraciones plasmticas son proporcionales a la dosis administrada en un rango de 8-16 mg. Debido a las variaciones interindividuales no puede establecerse ninguna correlacin entre la concentracin plasmtica de acenocumarol y el nivel de protrombina aparente. Los pacientes mayores de 70 aos suelen tener concentraciones plasmticas mayores que los jvenes con la misma dosis diaria. La mayor parte del acenocumarol se halla en plasma, unido en un 98,7% a protenas plasmticas, especialmente a albmina. El acenocumarol pasa a la leche materna en cantidades prcticamente no detectables y atraviesa la barrera placentaria. Se metaboliza intensamente dando lugar a metabolitos, al parecer farmacolgicamente inactivos en el ser humano. Su vida media de eliminacin plasmtica es de 8-11 horas: slo el 0,12-0,18% de la dosis se excreta inalterado en la orina. La excrecin acumulativa de metabolitos y de sustancia activa inalterada durante ocho das se eleva al 60% de la dosis en la orina y al 29% de la dosis en las heces. INDICACIONES Y POSOLOGIA
La sensibilidad a los anticoagulantes vara segn los individuos y puede variar tambin a lo largo del tratamiento. Por ello se hace imprescindible la realizacin de pruebas de coagulacin para adaptar constantemente la dosificacin segn los resultados obtenidos. En caso de no poderse efectuar estas pruebas, deber renunciarse a la utilizacin del acenocumarol. La dosis diaria se tomar siempre de una vez y a la misma hora del da. Dosis inicial: si el resultado de las pruebas de coagulacin (p. ej., el valor de Quick) antes de instituir el tratamiento se halla dentro del margen normal, se aconseja generalmente: 8 (-12) mg el primer da. 4 (-8) mg el segundo da. Si el resultado es anormal al principio, la medicacin se iniciar con suma cautela. Teraputica de mantenimiento y controles de la coagulacin: la dosis de mantenimiento, ajustada individualmente, vara en general entre 1 y 8 mg al da, en funcin del valor de Quick del paciente en concreto y de la enfermedad: Valor de Quick* Dosis diaria = Ms de 50% * 2 comprimidos = 8 mg; 30%-50% * 1 comprimido = 4 mg; 15%-29% * -1 comprimido = 1-4 mg * (Valores obtenidos con tromboquinasa Geigy) Las pruebas de coagulacin debern realizarse antes de instituir el tratamiento y luego a diario hasta que se estabilice la coagulacin entre los lmites deseados. Ms adelante pueden prolongarse los intervalos entre los controles. Se recomienda efectuar las extracciones de sangre para las pruebas de laboratorio siempre a la misma hora del da. Con vistas a la estandarizacin, se ha introducido recientemente el INR (International Normalized Ratio) que, mediante tromboplastinas calibradas, permite una comparacin internacional. El INR es el cociente entre el tiempo de tromboplastina del plasma del paciente y el tiempo de tromboplastina normal, elevado al Indice de Sensibilidad Internacional (ISI), determinado por el mtodo de la OMS para la tromboplastina de referencia. A medida que desciende el valor de Quick aumenta el del INR. El margen teraputico que ha de alcanzarse se halla, en general, entre unos valores del INR de 2,0 y 4,5, segn sea el cuadro clnico. Dentro de este margen, la mayora de los enfermos tratados no presentan recidiva de la trombosis ni complicaciones hemorrgicas graves. Una vez que ha cesado la medicacin con acenocumarol, no hay peligro, por lo general, de hipercoagulabilidad reactiva ni es preciso reducir paulatinamente la dosificacin al terminar un tratamiento. No obstante, en casos muy raros y en ciertos pacientes con alto riesgo (p. ej., despus de un infarto de miocardio), puede producirse una hipercoagulabilidad de rebote. En tales enfermos, la suspensin de la teraputica anticoagulante se llevar a cabo gradualmente. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS Hipersensibilidad conocida al acenocumarol y derivados. Embarazo. Falta de cooperacin por parte del enfermo. Estados patolgicos en los que el riesgo de una hemorragia sea mayor que el beneficio clnico posible, por ejemplo: Ditesis hemorrgica y/o discrasia hemtica. Intervenciones quirrgicas reciente o previstas en el SNC, operaciones oftalmolgicas e intervenciones traumatizantes que pongan al descubierto grandes superficies de tejidos. Úlcera gastroduodenal o hemorragias manifiestas en los tractos gastrointestinal, urogenital o respiratorio, hemorragias cerebrovasculares, pericarditis y derrames pericardacos, endocarditis lenta. Hipertensin grave, lesiones graves de los parnquimas heptico y renal. Actividad fibrinoltica aumentada (p. ej., despus de operaciones de pulmn, prstata, etctera). En ciertos estados o afecciones p. ej., tirotoxicosis, tumores, enfermedades renales, infecciones e inflamaciones, la fijacin proteica de acenocumarol puede hallarse reducida con el correspondiente aumento de la actividad, por lo que se precisa una estrecha vigilancia mdica. Si la funcin heptica est limitada, se tendr mucha precaucin por el posible menoscabo en la formacin de los factores de coagulacin. Los trastornos que afectan la absorcin gastrointestinal pueden alterar el efecto anticoagulante de acenocumarol. Se dosificar con suma cautela a los pacientes que padezcan insuficiencia cardaca grave, ya que es posible que la activacin o g-carboxilacin de los factores de coagulacin est limitada en presencia de congestin heptica. En cambio, puede ser necesario aumentar la dosificacin en la fase de compensacin. En pacientes de edad avanzada se vigilar estrechamente la medicacin anticoagulante. Al ser extensamente metabolizado en el hgado, la funcin renal menoscabada apenas influye sobre la eliminacin de acenocumarol. No obstante, se tendr precaucin por la posibilidad de que haya un trastorno plaquetario subyacente. Las inyecciones intramusculares pueden causar hematomas durante el tratamiento con anticoagulantes y, por tanto, estn contraindicadas. Las inyecciones subcutneas e intravenosas, por el contrario, no provocan tales complicaciones. Cuando debido a intervenciones teraputicas o diagnsticas (p. ej., angiografa, puncin lumbar, ciruga menor, extracciones dentales, etc.) deba acortarse el tiempo de tromboplastina, ello se har con especial meticulosidad. El acenocumarol no influye sobre la capacidad de conducir vehculos o manejar mquinas, sin embargo, es conveniente que los pacientes tratados ambulatoriamente lleven consigo una hoja de control de coagulacin por si resultan heridos. Algunos preparados con acenocumarol contienen lactosa y aunque se han descrito casos de intolerancia en nios y adolescentes, la cantidad presente en estas especialidades no es probablemente suficiente para provocarla.
Puesto que acenocumarol, al igual que otros derivados de la cumarina, puede estar relacionado con malformaciones congnitas del embrin, no se administrar durante la gravidez. Las mujeres en edad reproductiva debern tomar medidas contraceptivas durante el tratamiento. La sustancia activa pasa a la leche materna en cantidades tan pequeas que no son de temer efectos indeseados en el lactante, sin embargo, se recomienda como precaucin administrarle 1 mg de vitamina K1 a la semana, a ttulo profilctico. INTERACCIONES De las numerosas interacciones entre las cumarinas y otros frmacos, se describirn slo las de relevancia clnica. Los mecanismos importantes relacionados con estas interacciones son los trastornos de la absorcin, la inhibicin o induccin del sistema enzimtico metabolizante y una disponibilidad reducida de la vitamina K. Aunque slo un nmero limitado de tales interacciones es significativo, todo tratamiento puede implicar un riesgo de interaccin. Por tanto, es preciso vigilar estrechamente la coagulacin y controlarla a menudo (p. ej., dos veces por semana) cuando se prescriba un medicamento en combinacin con acenocumarol o se interrumpa la administracin simultnea. El empleo concomitante con los medicamentos siguientes puede potenciar el efecto anticoagulante: alopurinol, esteroides anablicos, andrgenos, antiarrtmicos (p. ej., amiodarona, quinidina), antibiticos (p. ej., eritromicina, tetraciclinas, neomicina, cloramfenicol), cido clofbrico, as como sus derivados y anlogos estructurales, disulfiram, cido etacrnico, glucagn, antagonistas de los receptores de histamina H2, derivados del imidazol (p. ej., metronidazol, miconazol, incluso aplicado localmente), sulfamidas de accin prolongada (inclusive cotrimoxazoles), antidiabticos orales, hormonas tiroideas (inclusive dextrotiroxina), sulfinpirazona. Se desaconseja la administracin de acenocumarol con sustancias que modifiquen la hemostasis ya que puede reforzarse el efecto anticoagulante y aumentar el peligro de hemorragias gastrointestinales. Entre tales frmacos se encuentran principalmente la heparina y los siguientes inhibidores de agregacin plaquetaria: cido saliclico y derivados, y fenilbutazona u otros derivados pirazolnicos. Cuando acenocumarol se combine con otros antiinflamatorios no esteroides se recomienda, por precaucin, controlar ms a menudo la coagulacin. El empleo concomitante con los medicamentos siguientes puede disminuir el efecto anticoagulante: aminoglutetimida, barbitricos, carbamazepina, colestiramina, griseofulvina, anticonceptivos orales, rifampicina y diurticos tiazdicos. La administracin simultnea de acenocumarol con derivados de la hidantona puede elevar la concentracin srica de sta. Administrado con derivados de la sulfonilurea puede incrementarse el efecto hipoglucemiante de stos. Dado que no puede predecirse ni la severidad ni los signos iniciales de una interaccin con alcohol, se evitar el consumo excesivo sobre todo si el paciente presenta adems trastornos de la funcin heptica. Aunque no hay estudios específicos que demuestren interacciones con anticoagulantes, las siguientes plantas contienen sustancias similares a las cumarinas que pueden interaccionar con el acenocumarol ocasionando hemorragias: castaño de las indias, dong quai (Angelica sinensis), alholva, asperilla, trebol rojo (Trifolium pratense). La quinina que se encuentra en la corteza de la quina ha mostrado aumentar la actividad de la warfarina. Se desconoce si este efecto se produce también con otros anticoagulantes.
La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) activa las enzimas hepáticas y puede reducir las concentraciones plasmáticas de acenocumarol. En un estudio clínico en voluntarios, la administración de 900 mg al día de extracto de la hierba de San Juan seguida de una dosis de fenprocumon (un fármaco similar al acenocumarol) ocasionó una reducción significativa de los niveles del anticoagulante. Por lo tanto, se deben tomar precauciones en pacientes tratados con acenocumarol si consume al mismo tiempo la hierba de San Juan. REACCIONES ADVERSAS Se han comunicado hemorragias en diversas partes del organismo (tracto gastrointestinal, cerebro, aparato urogenital, útero, hígado, vesícula biliar, ojos) en función de la intensidad de la terapia, la edad del paciente y la naturaleza de la enfermedad de base, pero no en función de la duración de la medicación. Raramente se han descrito, con derivados similares de la cumarina, molestias gastrointestinales (inapetencia, náuseas, vómitos), reacciones alérgicas en forma de urticaria, dermatitis y fiebre así como caída reversible del cabello. También se han dado a conocer casos aislados de necrosis cutáneas hemorrágicas relacionadas generalmente con un déficit congénito de proteína C y de lesiones hepáticas. Mientras que las dosis únicas, aunque sean muy altas, no suelen ser peligrosas, el empleo continuado de dosis diarias mayores que las requeridas para la terapéutica, puede dar lugar a manifestaciones clínicas de sobredosificación. La sensibilidad individual a los anticoagulantes orales, la cuantía de la sobredosis y el periodo de tratamiento constituyen factores decisivos para la aparición y la gravedad del cuadro de intoxicación. El cuadro clínico se caracteriza principalmente por la aparición a los 1-5 días de hemorragias en diversos órganos. Otros síntomas son taquicardia, hipotensión y trastornos de la circulación periférica a consecuencia de la pérdida de sangre, así como náuseas, vómitos, diarrea y dolores abdominales espasmódicos. En las pruebas de laboratorio puede comprobarse un valor de Quick extremadamente bajo (o un valor INR alto), prolongación considerable del tiempo de recalcificación o de tromboplastina y trastornos de la g-carboxilación de los factores II, VII, IX y X. La vitamina K1 es capaz de contrarrestar, generalmente a las 3-5 horas, la inhibición causada por acenocumarol de la g-carboxilación hepática de los factores de coagulación que dependen de la vitamina K. Si el tiempo de tromboplastina era normal cuando se tomó la sobredosis, la sustancia activa puede eliminarse parcialmente induciendo vómitos o efectuando un lavado de estómago y administrando carbón activado o un laxante de efecto rápido o administrando colestiramina la cual aumenta significativamente su eliminación por interrupción del ciclo enterohepático. En caso de presencia de hemorragias clínicamente insignificantes, a menudo basta reducir pasajeramente la dosis de acenocumarol. En caso de hemorragias moderadas, 2-5 mg de vitamina K1 por vía oral. Si se producen hemorragias intensas, se inyectarán 1-10 mg de vitamina K1 por vía intravenosa muy lenta (no más de 1 mg por minuto). Se administrarán dosis adicionales (hasta 40 mg diarios como máximo) a intervalos de cuatro horas. La vitamina K1 no deberá inyectarse por vía intramuscular. Se tendrá presente que dosis superiores a 5 mg pueden causar resistencia a los anticoagulantes orales durante varios días, de manera que se recurrirá temporalmente a la heparina si ha de proseguirse la anticoagulación. Al mismo tiempo se reanudará la anticoagulación oral y, cuando se haya alcanzado el margen terapéutico, se retirará la heparina. Si sobreviene una hemorragia con peligro mortal, puede abolirse inmediatamente el efecto del tratamiento con acenocumarol mediante la infusión intravenosa de concentrados de plasma congelados o de sangre completa fresca para reemplazar los factores de coagulación II, VII, IX y X que falten.
PRESENTACION SINTROM Comp. 4 mg SINTROM UNO Comp. REFERENCIAS Casais P, Luceros AS, Meschengieser S, Fondevila C, Santarelli MT, Lazzari MA . Bleeding risk factors in chronic oral anticoagulation with acenocoumarol. Am J Hematol 2000 Apr 63:4 192-6 Lopaciuk S, Bielska-Falda H, Noszczyk W, Bielawiec M, Witkiewicz W, Filipecki S, Michalak J, Ciesielski L, Mackiewicz Z, Czestochowska E, Zawilska K, Cencora A. Low molecular weight heparin versus acenocoumarol in the secondary prophylaxis of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1999 Jan 81:1 26-31 Barcellona D, Vannini ML, Fenu L, Balestrieri C, Marongiu F. Warfarin or acenocoumarol: which is better in the management of oral anticoagulants? Thromb Haemost 1998 Dec 80:6 899-902 Mismetti P, Reynaud J, Laporte-Simitsidis S, Thijssen H, Tardy-Poncet B, Tardy B, Buchmuller A, Decousus H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic variations of acenocoumarol orally administrated either once or twice daily in patients with deep venous thrombosis. Fundam Clin Pharmacol 1998 12:6 631-5 Tardy B, Tardy-Poncet B, Laporte-Simitsidis S, Mismetti P, Decousus H, Guyotat D, Bertrand JC. Evolution of blood coagulation and fibrinolysis parameters after abrupt versus gradual withdrawal of acenocoumarol in patients with venous thromboembolism: a double-blind randomized study. Br J Haematol 1997 Jan 96:1 174-8 van der Meer J, Brutel de la Rivière A, van Gilst WH, Hillege HL, Pfisterer M, Kootstra GJ, Dunselman PH, Mulder BJ, Lie KI J. Effects of low dose aspirin (50 mg/day), low dose aspirin plus dipyridamole, and oral anticoagulant agents after internal mammary artery bypass grafting: patency and clinical outcome at 1 year. CABADAS Research Group of the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. Prevention of Coronary Artery Bypass Graft Occlusion by Aspirin, Dipyridamole and Acenocoumarol/Phenprocoumon Study. Am Coll Cardiol 1994 Nov 1 24:5 1181-8 Brandjes DP, Heijboer H, Büller HR, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992 Nov 19 327:21 1485-9 Steiner RA, Keller K, Lüscher T, Schreiner WE. A prospective randomized trial of low molecular weight heparin-DHE and conventional heparin-DHE (with acenocoumarol) in patients undergoing gynaecological surgery. Arch Gynecol Obstet 1989 244:3 141-50 Pardo A, García-Losa M, Fernández-Pavón A, del Castillo S, Pascual-García T, García-Méndez E, Dal-Ré R. A placebo-controlled study of interaction between nabumetone and acenocoumarol. Br J Clin Pharmacol 1999 Apr 47:4 441-4 Monografía revisada el 23 de diciembre de 2010.Equipo de redaccin de IQB (Centro colaborador de La Administracin Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnologa Mdica -ANMAT - Argentina).
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